Análisis exploratorios en ensayos clínicos: una lectura crítica de Nature Communications

El 20 de abril de 2026, Nature Communications publicó una entrevista con tres especialistas sobre una pregunta que acompaña a casi todos los ensayos clínicos cuando terminan: qué podemos aprender de los análisis que van más allá de la variable principal y en qué momento empiezan a engañarnos. Responden Silvia Marsoni (IFOM, Milán), oncóloga con más de treinta años en desarrollo clínico, y Nancy Butcher y Anna Heath (The Hospital for Sick Children, Toronto), metodóloga de ensayos y bioestadística, respectivamente.

El tema nos toca de cerca. Desde 2013 desarrollamos herramientas de exploración sistemática de datos biomédicos y, desde entonces, la pregunta de fondo es la misma: cómo explorar mucho sin engañarnos a nosotros mismos. Esta es nuestra lectura del artículo: qué dice, qué hace bien, dónde se queda corto y qué implica para equipos que trabajan con biomarcadores y datos clínicos.

Qué tipo de documento es

Conviene empezar por aquí. No es un estudio original, ni una revisión sistemática, ni una guía de consenso. Es un formato de preguntas y respuestas: once preguntas, tres personas y 21 referencias.

Su valor está en la experiencia acumulada de quienes responden. Su límite, en que no hay un método para elegir los ejemplos ni un intento de llegar a acuerdos entre las entrevistadas. Debe leerse como opinión experta bien informada, no como una norma.

Qué dice, en síntesis

• Tres tipos de análisis exploratorio: prespecificados (descritos en el protocolo o en el plan de análisis estadístico, SAP, antes de ver los datos), no prespecificados y post hoc.
• Cómo comunicarlos: etiquetarlos como exploratorios sin ambigüedad, justificar cada uno, describir cómo se controla la multiplicidad, informar de todos los análisis prespecificados y explicar cualquier desviación del plan.
• Una jerarquía de cautela: máxima prudencia ante hallazgos de eficacia; actitud de «más vale prevenir» ante señales de seguridad. El ejemplo es la olanzapina inyectable de acción prolongada, cuyo síndrome de sedación y delirio tras la inyección se identificó revisando acontecimientos adversos no previstos y acabó exigiendo tres horas de observación tras cada dosis.
• Ejemplos de éxito: las mutaciones de KRAS y la resistencia a anticuerpos anti-EGFR en cáncer colorrectal metastásico; el subgrupo de tronco común de SYNTAX que motivó el ensayo EXCEL; los subfenotipos del síndrome de distrés respiratorio agudo.
• Ejemplos de daño: la aprobación agnóstica de pembrolizumab en tumores con carga mutacional alta (TMB ≥10 mutaciones por megabase), que análisis posteriores sugieren demasiado amplia; y un fármaco para la fibrosis pulmonar idiopática cuyo ensayo confirmatorio, basado en un subgrupo post hoc, se detuvo tras incluir a 826 pacientes.
• Spin: en una revisión, el 75,0 % (IC 95 %: 61,6–84,9 %) de 52 ensayos de no inferioridad en oncología con resultados no significativos presentaban una interpretación distorsionada; en otra, casi un tercio (29 %) de los ensayos negativos presentados en congresos de oncología se comunicaban con conclusiones no negativas, apoyadas en algún subgrupo en el 46 % de los casos.

Lo que hace bien

La asimetría entre eficacia y seguridad está bien argumentada y es útil en la práctica: un comité de monitorización no puede esperar a tener una hipótesis prespecificada para actuar ante un acontecimiento adverso raro.

También es valiosa la insistencia de Marsoni, citando a Pocock y Stone, en que una p de 0,04 no es evidencia sólida y una p de 0,06 no condena un ensayo: la fuerza de la evidencia es un continuo.

Y hay una recomendación de Butcher que merece subrayarse: los autores deben declarar también cuándo no han aplicado ningún método de control de la multiplicidad. Parece obvio. En la literatura no lo es.

Seis puntos débiles

1. La terminología que se pide no la comparte el propio panel

Las entrevistadas reconocen que no hay consenso terminológico, y el artículo lo demuestra sin pretenderlo. Para Marsoni, los análisis secundarios prespecificados son «exploratorios declarados prospectivamente»; los no prespecificados surgen de hallazgos fortuitos durante el ensayo; y los post hoc se anclan en información externa. Para Heath, post hoc y no prespecificado son lo mismo, y recomienda usar solo dos categorías.

El lector termina con dos taxonomías incompatibles. Además, equiparar análisis secundarios con exploratorios es discutible: la guía de la FDA sobre variables múltiples admite que una variable secundaria respalde una afirmación si forma parte del plan de control del error.

Nuestra propuesta es más operativa que terminológica. Para cada análisis, registrar dos hechos verificables: cuándo se especificó respecto al acceso a los datos y si forma parte del plan de control del error de tipo I. Las etiquetas se discuten; las fechas y los planes, no.

2. El riesgo no está solo en cuántos tests se hacen, sino en cuántas decisiones se toman

El artículo define el data dredging como la realización de múltiples correlaciones en grandes conjuntos de datos sin hipótesis previa, y explica el riesgo a partir del número de tests. Es una visión incompleta.

Gelman y Loken describieron el «jardín de los senderos que se bifurcan»: aunque solo se ejecute formalmente un análisis, si la elección del punto de corte, las covariables, la definición del subgrupo o el momento de medida se hizo después de ver los datos, el error está igualmente inflado. Un análisis único puede ser tan engañoso como cien.

EXCEL, citado en la entrevista como ejemplo virtuoso, ilustra este punto mejor que ningún otro: buena parte de la controversia posterior giró en torno a la definición de infarto de miocardio empleada en la variable principal.

De aquí se deriva una consecuencia contraintuitiva. Una exploración sistemática que ejecuta todas las comparaciones definidas y las registra tiene un denominador conocido. Una exploración «intuitiva», que prueba unas cuantas cosas y comunica la mejor, no lo tiene. El peligro no es explorar mucho; es explorar sin contar.

3. Se habla de FWER, pero no de FDR

Butcher menciona los métodos de control de la tasa de error por familia (FWER) y los enfoques descriptivos. No aparece la tasa de falsos descubrimientos (FDR) de Benjamini y Hochberg, que es el marco razonable cuando el objetivo es priorizar candidatos entre cientos de variables, como ocurre con biomarcadores u ómicas.

La diferencia no es técnica, sino de propósito. El control FWER limita la probabilidad de cometer un solo falso positivo, al precio de descartar casi todo. El control FDR limita la proporción esperada de falsos positivos entre lo que se declara relevante. En exploración, la pregunta útil es la segunda: de lo que voy a llevar a la siguiente fase, ¿qué fracción es probablemente ruido?

La propia entrevista sugiere situar los resultados «en el contexto del número esperado de falsos positivos». Para eso hay que saber cuántos análisis se hicieron. Otra vez, el denominador.

4. En subgrupos faltan el test de interacción y los instrumentos de credibilidad

Marsoni recomienda «un test de heterogeneidad para evitar sobrestimar el valor de p». La formulación es imprecisa. El estándar establecido es que una afirmación de efecto diferencial requiere un test de interacción, no comparar la significación dentro de cada subgrupo.

Existen herramientas para valorar esa credibilidad que la entrevista no menciona: el instrumento ICEMAN para evaluar análisis de modificación del efecto, y la declaración PATH, que recomienda enfoques basados en el riesgo basal frente al análisis de una variable cada vez. Tampoco se mencionan las estimaciones con contracción (shrinkage), que corrigen la tendencia de los subgrupos extremos a exagerar el efecto.

5. Los ejemplos se eligen conociendo el desenlace

Los casos de éxito se cuentan sabiendo que acabaron bien, lo que introduce un sesgo de supervivencia en la propia argumentación.

SYNTAX → EXCEL se presenta como un ejemplo virtuoso. Sin embargo, a cinco años, EXCEL no mostró diferencias significativas en la variable compuesta principal (22,0 % frente a 19,2 %; diferencia de 2,8 puntos; IC 95 %: −0,9 a 6,5), pero sí una mortalidad por cualquier causa mayor con la intervención percutánea (13,0 % frente a 9,9 %). En diciembre de 2019, la Asociación Europea de Cirugía Cardiotorácica (EACTS) retiró su apoyo a las recomendaciones sobre tronco común de la guía europea de revascularización de 2018, mientras la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) las mantuvo. Puede seguir siendo un buen ejemplo, pero no es un ejemplo limpio.

El caso de KRAS sí lo es, y conviene explicar por qué: había un mecanismo biológico claro (KRAS actúa por debajo de EGFR en la vía de señalización), el beneficio era grande en los tumores sin mutación y prácticamente nulo en los mutados, y se reprodujo en varios ensayos independientes. La entrevista lo resume con la expresión cum iudicio, pero no traduce ese juicio en criterios que un equipo pueda aplicar. ICEMAN, precisamente, sí lo hace.

6. Queda fuera dónde ocurre hoy la mayor parte de la exploración

La entrevista se limita a ensayos clínicos aleatorizados. Butcher menciona de pasada la genómica, pero la mayor parte del trabajo exploratorio en biomedicina sucede antes de cualquier ensayo: cohortes retrospectivas, biobancos, registros de práctica clínica y datos ómicos. Allí la exploración no es un anexo del análisis principal, sino la fase principal.

Hay además un detalle de actualidad: se describen SPIRIT 2013 y CONSORT 2010 como guías «en proceso de actualización», cuando SPIRIT 2025 y CONSORT 2025 se publicaron en abril de 2025, un año antes que la entrevista. Quien diseñe hoy un protocolo debería consultar directamente las versiones de 2025.

Lo que hemos aprendido explorando datos biomédicos

Presentamos AutoDiscovery por primera vez en el Parc Científic de Barcelona en 2013. Desde entonces lo hemos usado en proyectos con grupos clínicos y empresas, y hoy forma parte del ecosistema BioConverse. Algunas lecciones coinciden con la entrevista; otras la completan.

• Explorar para seleccionar, no para concluir. En el proyecto de melanoma uveal con Vall d'Hebron, la exploración sirvió para elegir los marcadores en los que centrar la fase confirmatoria.
• Los hallazgos en subgrupos son hipótesis. En el estudio de infecciones respiratorias en UCI con Germans Trias i Pujol, con 136 variables y 148 pacientes, algunas asociaciones solo aparecían en subgrupos concretos. Son exactamente el tipo de resultado que la entrevista pide tratar con más cautela.
• Lo no previsto debe declararse como tal. En la cohorte de 1.082 pacientes con COVID-19 de IdiPAZ, la exploración identificó factores de estratificación que no estaban en el diseño original.
• La validación va en datos distintos. En el modelo de riesgo de cáncer de pulmón con Life Length, la fase exploratoria informó la selección de variables y el rendimiento se evaluó en una cohorte de validación separada.

De esa experiencia salen los principios que aplicamos, y que conectan directamente con los puntos anteriores:

• Registrar el denominador. AutoDiscovery documenta para cada asociación el método, los parámetros, la muestra y los supuestos. Se sabe cuántas comparaciones se hicieron, no solo cuáles se comunican.
• Controlar la FDR desde el principio. AutoDiscovery incorpora el procedimiento de Benjamini-Hochberg desde su concepción y separa los resultados exploratorios de los de alta significación (lo explicamos aquí).
• No afirmar causalidad desde la exploración. Los hallazgos se presentan como hipótesis que validar, también cuando provienen de análisis estratificados con control de confusores.
• Formular las preguntas antes de mirar los datos. Nuestro marco de cinco tipos de preguntas exploratorias (rol, predicción, caracterización, diferenciación y umbrales) es una forma ligera de prespecificación. El tipo «umbrales» merece atención especial: elegir un punto de corte con los mismos datos que se usan para evaluarlo es una fuente clásica de optimismo, como ya advirtieron Altman y colaboradores en 1994.
• Hacer auditable la cronología. Cada sesión de BioConverse empieza con un acuerdo explícito de objetivos, alcance y resultados esperados antes de cualquier cálculo, y mantiene un registro persistente de decisiones, parámetros y resultados. Permite responder a la pregunta que la entrevista considera central: qué estaba decidido antes de ver qué resultado.

Conviene ser igual de claros con los límites. Automatizar la exploración no resuelve el problema por sí sola. El control de la FDR descansa en supuestos sobre la dependencia entre tests; no protege frente a sesgos de selección, confusión no medida ni datos de mala calidad; y estratificar multiplica las comparaciones. Un resultado que supera el umbral de Benjamini-Hochberg sigue siendo una hipótesis.

Una lista de comprobación para leer (o escribir) análisis exploratorios

• ¿Cuándo se especificó cada análisis respecto al acceso a los datos?
• ¿Cuántos análisis se realizaron en total, y no solo cuántos se comunican?
• ¿Qué control del error se aplicó (FWER, FDR o ninguno) y por qué?
• En subgrupos: ¿hay test de interacción, justificación biológica previa y consistencia entre estudios?
• ¿Los puntos de corte se fijaron antes o se eligieron con los mismos datos?
• ¿El siguiente paso es una confirmación independiente, y está dimensionada? Si es un modelo predictivo, la calculadora de tamaño muestral ayuda a plantearlo antes de empezar.
• ¿El resumen, la nota de prensa o la presentación dicen «exploratorio» con la misma visibilidad que el resultado?

Conclusión

La entrevista es una buena introducción y un recordatorio necesario, sobre todo en lo relativo al spin. Su principal limitación es de formato: describe los riesgos mejor de lo que ofrece herramientas para gestionarlos, y algunas de sus referencias normativas y ejemplos merecen matizarse.

La idea que añadiríamos es sencilla. El problema no es explorar mucho, sino explorar sin dejar rastro. Un análisis exploratorio es creíble cuando se conoce su denominador, su cronología es auditable y sus conclusiones son proporcionales a la evidencia.

Si quieres probar este enfoque con tus propios datos, el explorador de variables y el generador de preguntas exploratorias son gratuitos y funcionan en tu navegador.

Referencias bibliográficas

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